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提供對照品(標準品)標定方法的研究和驗證資
      
  對照品(標準品)標定的技術要求:創新藥物應說明對照品(標準品)原料的制備路線、精制方法、質檢報告,提供理化常數和純度的測定數據及分析結果(包括相關圖譜),提供標定方法的研究和驗證資料(如與原料藥質量研究項下相同,可不再提供)、含量測定數據及經統計分析得到的對照品(標準品)含量結果,并說明進行臨床前藥學研究、藥理毒理學研究所用樣品的含量是否用該批對照品(標準品)確定或可用該批對照品(標準品)進行量值溯源。
  純度測定方法應選用色譜法,并采用兩種以上不同分離機理或不同色譜條件并經驗證的色譜方法相互驗證比較,同時采用二極管陣列檢測器或其它適宜方法檢測HPLC法的色譜峰純度,而后根據測定結果經統計分析確定對照品(標準品)原料的純度。
  對于組份單一、純度較高的藥物,對照品(標準品)標定方法宜首選可進行等當量換算、精密度高、操作簡便快速的容量法。可根據藥物分子中所具有的官能團及其化學性質,選用不同的容量分析方法,但應符合如下條件:(1)反應按一個方向進行完全;(2)反應迅速,必要時可通過加熱或加入催化劑等方法提高反應速度;(3)共存物不得干擾主藥反應,或能用適當方法消除;(4)確定等當點的方法要簡單、靈敏;(5)標化滴定液所用基準物質易得,并符合純度高、組成恒定且與化學式符合、性質穩定(標定時不發生副反應)等要求。
  標定方法的選擇要關注如下事項:(1)供試品的取用量應滿足滴定精度的要求(消耗滴定液約20ml);(2)滴定終點的判斷要明確,提供滴定曲線。如選用指示劑法,應考慮其變色敏銳,并用電位法校準其終點顏色。(3)為排除因加入其它試劑而混入雜質對測定結果的影響,或便于剩余滴定法的計算,可采用“將滴定的結果用空白試驗校正”的辦法;(4)要給出滴定度(采用四位有效數字)的推導過程。
  標定結果要根據3個以上實驗室各不少于15組測定結果經統計分析,去除離群值和可疑值后的結果,并報告可信限。
  如該藥物沒有可進行等當量換算并符合要求的容量法時,可采用反復純化的原料,色譜法確定純度后扣除有關物質、熾灼殘渣、水分和揮發溶劑等后的理論含量確定為標準品含量,以此為基準進行對照品(標準品)的換代和量值傳遞。
  用于抗生素微生物檢定法的第一代基準標準品可參照上述方法標定,如為多組份抗生素,其組份比例應與擬上市產品組份比例一致或接近,或以其中某一組份純品為基準標準品,但要注意標準品換代時量值傳遞的恒定。
  僅用于鑒別定性的化學對照品,注重其結構確證的研究資料,純度和含量的要求一般可適當降低。
  雜質對照品,用作限度要求時,應提供其來源(合成路線)、結構確證的研究資料,應具備較高的純度和含量,并提供純度和含量的的測定結果,提供質量控制標準。
  其他類別藥物,可參照4.1要求進行用于抗生素微生物檢定法的標準品須用上市國的國家標準品或原發廠的工作標準品為基準標準品進行標定。標定時采用的原料藥應符合相應要求,并提供原料的制備路線、精制方法、質檢報告,提供理化常數和純度的測定數據及分析結果(包括相關圖譜)。標定須用現行版中國藥典附錄收載的“抗生素微生物檢定法”-三劑量法,并提供詳細的方法學研究,包括檢定菌和培養基的選擇、劑量和劑距選擇、緩沖液選擇(如與質量研究項下相同,可不再提供)。每次標定結果均應照“生物檢定統計法-量反應平行線測定法(3.3)”法進行可靠性測驗及效價計算。
  以上所述,僅為個人觀點,旨在說明標準品(對照品)在藥品研發中的重要性以及相關問題的解決思路,以引起業界同仁的重視,并希望就此問題一起探討交流。按照《藥品注冊管理辦法》,上市藥品質量標準所用
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